Прионные болезни

Прионные болезни

Самый «молодой» инфекционный агент был открыт около 30 лет назад. Он вызывает медленно протекающие заболевания, которые заканчиваются смертью. Сейчас врачи и ученые нашли пути профилактики прионных болезней, но лечение так и не разработано. Поэтому до сих пор они окружены тайнами. В этой статье подробно расскажем о том, что такое прионы.

«Новые» инфекции

Во второй половине прошлого столетия наука вирусология была в фазе «расцвета». Открыты такие вирусные заболевания как СПИД. Появились первые представления о прионных заболеваниях. И была раскрыта тайна медленных вирусных инфекций. Этот вид заболеваний схож по патогенезу и клинике с прионами. Расскажем о них ниже.

Медленные инфекции (МИ)

История этих вирусов началась в 60-е годы. Ученый Сиггурдсон изучал заболевание, которое поражало овец на острове Исландия. Характерные черты недуга – длительный инкубационный период (более года), разнообразие клинических проявлений, симптомы поражения ЦНС и неминуемая смерть. Позже был выделен вирус Висны – типичной медленной инфекции овец.

Прионные болезни

Но человек тоже может быть подвержен МИ. Оказалось, что вирус кори, который вызывает острую инфекцию, может стать причиной поражений организма с другой клиникой. Тяжелая смертельная болезнь детей и подростков подострый склерозирующий панэнцефалит также является следствием коревой инфицированности. Но заболевание может длится годами. Его симптомы охватывают весь организм и приводят к смерти.

Важно! Врожденная краснуха также протекает в организме плода как МИ.

Стенли Прузинер

Этот ученый известен тем, что в 1997 году стал обладателем Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие прионов и объяснение патогенеза этих заболеваний. Итак, впервые Прузинер столкнулся с пациентом, страдающим БКЯ в 1970-х годах. Тогда он был ординатором-неврологом. Все его попытки выделить инфекционный агент у зараженного не увенчались успехом.

Тогда он услышал, про труды исландского ученого Сиггурдсона. Патогенез вируса Висны у овец был похож на БКЯ. Инкубационный период длился годами (около 100-200 суток), болезнь поражала ЦНС и приводила к неминуемой гибели. Похожая картина наблюдалась при скрейпи овец («почесухе»).

Прузинер решил выделить инфекционный агент. Он брал биологический материал от инфицированных животных и вводил его лабораторным мышам. Несмотря на то что симптомы появились у всей группы, инкубационный период составил 100-200 суток. Это слишком много для лабораторной модели. Тогда подобный эксперимент был проведен на хомяках. И первые симптомы болезни появились гораздо раньше.

Прузинер сделал вывод, что инфекционным агентом является не вирус. Болезнь вызывает одиночный белок, который ведет себя как контагиозная частица. Попадая в организм, он превращает поверхностные протеины в себе подобные. Накопление патологического белка в тканях ведет к их гибели и нарушению функций.

Интересно! Для 1982 года доводы Прузинера оказались слишком прогрессивными. Он столкнулся с недоверием в научной среде. И только через 15 лет сообщество ученых оценило его заслуги.

Пути и способы заражения

Прионные заболевания приводят к смерти. И главная задача медицины – не допустить их распространения. Какие пути передачи прионной инфекции существуют?

  1. Прямое заражение;
  2. Наследственная или спорадическая передача;
  3. Комбинация этих двух путей.

Первый классический вариант – это поедание зараженной пищи, введение частиц в организм через препараты или с нестерильными медицинскими инструментами. Именно так передается болезнь Куру, заболевание Крейцфельдта-Якоба, скейпи. Прионы являются довольно устойчивыми агентами. Для их инактивации недостаточно обычных методов стерилизации.

Прионные болезни

Много прионных частиц в почве. Доказан даже аэрозольный путь передачи прионов. В 80-х годах после вспышки коровьего бешенства кости больного скота пустили на муку. Ее добавляли в корм животным. В результате в 2009 году эпидемия коровьего бешенства охватила Европу. Она унесла жизни более 200 человек и 179 тысяч голов крупного рогатого скота.

Спорадическая передача возможна при мутации отдельной клетки с образованием в ней патологического прионного белка. Или изменение формы здорового протеина головного мозга на аномальный в результате посттрансляционной модификации. Этот путь изучен менее всего.

Генетическая форма передачи характерна для фатальной семейной бессонницы. В норме на мембране клеток имеется белок PrP. Ген, ответственный за его выработку, расположен в 20 хромосоме. В результате поломки (аспарагин заменяется на аспарагиновую кислоту) ген синтезирует не Prp, а другой протеин-прион PrPSc.

Под воздействие патологического белка другие молекулы PrP переходят в измененную форму. Прекращается функционирование ткани, работа органа. Кстати, такая мутация передается по наследству доминантным путем.

Эпидемиология

Распространенность прионных инфекций может носить тотальный характер. Ученые выявили длительное сохранение агентов в почве, возможность передачи по воздуху. Однако, вспышки прионных болезней не так часто возникают. Опишем регионы, где за последние 200-300 лет регистрировали эту медленную инфекцию.

Скейпи или почесуха овец. Впервые случаи заболевания были описаны в 1732 году. Основные очаги в Европе, Южной Африке, Индии, США и Канаде. Ученые отмечают, что болезнь распространена на всех континентах, кроме Австралии (и Новой Зеландии).

Тот же прион отвечает за развитие губчатой энцефалопатии скота, болезни Крейцфельдта-Якоба у людей. Это заболевание повсеместно распространено в Европе. Вспышка коровьего бешенства охватила в 2009 году все страны Евросоюза. Случаи фиксировались в Бельгии, Франции, Великобритании, Португалии. Даже Швейцария и Кипр получили заражение на своей территории.

В России единственный центр, который занимается диагностикой БКЯ, расположен в городе Владимир. Пробы готовятся около 10 дней. По данным центра гигиены на территории России коровье бешенство не регистрировалось. Однако, в соседних странах – Украине, Польше и Беларуси отмечались эпидемиологические всплески этой болезни.

Интересно! Стоит понимать, что проблема БКЯ не только санитарная, но и политическая, и экономическая. Истинная информация о распространении прионов на территории России может утаиваться.

В стране регулярно регистрируются случаи быстропрогрессирующей деменции. Клиническая картина у таких пациентов нарастает в течение месяца. После этого они теряют возможность нормально мыслить и обслуживать себя. Однако, официального подтверждения диагноза родственники не смогли добиться. Поэтому в России официально не зарегистрировано ни одного случая БКЯ.

Фатальная инсомния регистрируется в Европе, США, Японии, Африке. Случаи семейные, они проявляются у родственников. Во всем мире регистрируется около 40 фамилий с этим заболеванием.

Патогенез

Белок Prp располагается на мембране клеток. При генетической трансформации на смену ему приходит протеин PrPSc. Этот протеин и является прионом. Он меняется свою конформационную структуру. В норме он представляет собой три альфа-спирали и двухцепочечного антипараллельного бета-листа. Такой белок компактно расположен на мембране клетки и выполняет некоторые функции. Точная структура прионного белка неизвестна.

Прионные болезни

Но ученые предполагают, что в ней преобладают бета-формы. Таким образом, теряется компактное строение протеина. При контакте с другим подобным белком он превращает его в свою копию. А потом они объединяются, образуя амилоидные бляшки. Этот «мусор» накапливается, затрудняя работу нейронов и приводя их к гибели.

Прионы (белки)

Впервые о прионных болезнях заговорили в 80-х годах 20-го столетия. У ученых появился интерес к таким «старым» болезням, как скейпи. А связано это с тем, что в Новой Гвинее племя аборигенов поразила неизвестная инфекция.

Изучать ее отправился доктор Карлтон Гайдушек, который определил поразительные сходства мозга погибших пациентов и образцов овец, умерших от губчатой энцефалопатии. Тогда же он предположил, что речь идет о новой инфекционной патологии. А также он доказал возможность передачи инфекции (через поедание мозга пораженного пациента).

Строение

Однако, история со скейпи у овец и заболеванием Куру у аборигенов оставила больше вопросов, чем дала ответов. И в США Стенли Прузинер решил разгадать тайну инфекционной частицы. Ведь до этого возбудителя так и не выделили.

После десятилетия экспериментов выяснилось, что болезнь вызывал белок. Не бактерия, вирус или фаг, которые имеют ДНК или РНК. Просто белковая молекула, набор аминокислот с чрезвычайной токсичностью и поразительной устойчивостью. Что же он собой представляет?

По современным представлениям, считается, что нормальный белок-предшедственник приона расположен на мембранах клеток любого живого существа. Он носит название PrPc. Под воздействием мутации гена, PrP переходит в прионную форму PrPSc (Scrape).

Если оригинал состоял из 253 аминокислот и «весил» около 33 кДа, то патологическая молекула меняет только пространственную структуру протеина. Ранее в ней были две альфа-цепи и один бета-слой. А теперь бета слои преобладают, благодаря чему молекула теряет свою компактность.

«Новые» молекулы особым образом взаимодействуют с белками, превращая их в себе подобные. Конец каждого приона – это участок для «сцепки». К нему крепится новый патологический отрезок, благодаря чему молекулы разрастаются. Они превращаются в амилоидные волокна, бляшки, микротельца. Тем самым формируется межклеточный «мусор», нарушающий работу здоровых нейронов.

Характеристика и свойства прионов

Уже в 80-х годах ученые обратили внимание на необычные свойства возбудителя болезней. Они не росли на питательных средах, как вирусы и бактерии. Инфекционные агенты были устойчивы к нагреванию, обработке формальдегидом и другими известными дезинфектантами. На них не влияло облучение и воздействие ферментов (гидролаз, нуклеаз).

Уничтожить прионы может хлорная известь, гидроксид натрия и сильнокислые моющие вещества. Эффективно сжигание пораженных тканей при температуре 1000 градусов Цельсия.

Сравнительная характеристика классических вирусов и прионов

Свойства Вирусы Прионы
Наличие ДНК или РНК Есть Отсутствует
Устойчивость во внешней среде, физическим и химическим факторам Зависит от конкретной вирусной частицы, многие агенты быстро инактивируются в окружающей среде, реагируют на стандартные методы дезинфекции и стерилизации Проявляют чрезвычайную устойчивость как во внешней среде, так и к воздействию УФ и ионизирующего облучения, нагреванию, действию ферментов, антисептиков
Реакция организма Выработка антивирусных антител, иммунный и воспалительный ответ организма Не вызывает ни воспалительного, ни иммунного ответа, что затрудняет идентификацию и борьбу с ними
Электронная микроскопия Хорошо видны Не распознаваемы

Какими признаками живой материи обладают прионы?

Белки-прионы обладают всеми свойствами живых организмов и способны к эволюции. Это доказали исследования начала 2000-х годов.

  1. Протеин PrP имеет несколько вариантов «неправильной трансформации» в PrPsc. Каждый из этих вариантов наследуется;
  2. При заражении новых поколений один и тем же прионом, сокращается инкубационный период болезни у новых линий. Протеин адаптируется к организму и ведет себя более агрессивно;
  3. При помещении прионов в неблагоприятную среду (добавляли вещество ингибитор SWA), прион постепенно «привыкает» и адаптируется к нему. 

Значение прионов и вироидов в патологии человека

Вироиды представляют собой цепь вирусной РНК без окружения белковой оболочки. В отличие от классических агентов, их не удается идентифицировать серологическими методами диагностики. Ведь для этого обследования необходим протеин на оболочке частицы. Вироиды не инфицируют людей, являясь источником болезней у растений. Однако, возможно их эволюционирование и преодоление видового барьера.

Прионные болезни

Прионы изучены мало. Но уже известно около десятка патологий, которые вызывают эти инфекционные агенты. Это болезнь Крейцфельдта-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Альперса, Гейстманна-Штрейстлера, Куру. О симптомах прионных недугов расскажем ниже.

Заболевания

Типичные проявления прионов характеризуются поражением мозга. У человека заболевание протекает как нейродегенерация, которая имеет быстрые темпы развития. Изначально появляются фобии, тревожность, бессонница, расстройства памяти.

Через несколько недель прогрессирует слабость, невозможность ходить, выполнять профессиональные и бытовые обязанности. А через несколько месяцев человек впадает в бессознательное состояние, когда жизнь поддерживается в нем только благодаря чужим усилиям.

Губчатая энцефалопатия

Развивается у крупного рогатого скота и носит название «коровьего бешенства». Связано это с тем, что коровы ведут себя нетипично. Они становятся пугливыми, боятся узких пространств, плохо принимают корм, агрессивны с человеком и другими особями. Отсутствуют классические симптомы бешенства – водобоязнь и слюнотечение. На поздних стадиях животное не может встать на ноги и погибает.

Важно! «Коровье бешенство» передается через корм, а также может наследоваться.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Заболевание коров вызывает схожие симптомы и у человека. Ранее считалось, что БКЯ возникает спонтанно из-за мутации или является наследуемой формой. Но в начале 21 века ученые предположили заражение болезнью через пищу.

«Старая» форма БКЯ характеризовалась длительным инкубационным периодом и поздним возрастом проявления. «Новые» случаи поражали молодых трудоспособных людей, у которых не отмечалось признаков других патологий.

Симптомы БКЯ

Нарастают признаки деменции. Сроки развития слабоумия от двух лет до нескольких месяцев. Оно полностью опустошает человека, лишая всех возможных воспоминаний. Появляются двигательные расстройства: проблемы с ходьбой, тремор, паркинсонизм, хорея. Передвижения сопровождаются падениями и головокружением, падает зрение, развиваются дефекты речи до полной дизартрии. Смерть наступает через 8- 26 месяцев.

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнера

Наследственное нейродегенеративное заболевание, которое имеет прионный характер. Обусловлено передаваемой по наследству мутацией, в результате которой в кодоне 102 PRNP заменен на лейцин.

Отличие от остальных прионных патологий в том, что у пациентов преобладает клиника поражения ходьбы. Возникает мозжечковая атаксия, прогрессируют нарушения речи и глотания. Деменция формируется медленно. Пациент может сохранять когнитивные функции до 10 лет. Средний возраст начала заболевания 40-50 лет.

Фатальная семейная бессонница

Прион, который формируется в результате наследуемой мутации, поражает в основном зону гипоталамуса. Учитывая важные функции этой области, развивается следующая клиника:

  • Нарушение режима сна-бодрствования;
  • Трудности с засыпанием;
  • Укорочение ночного сна до 2-4 часов;
  • На этом фоне прогрессируют нарушения психики (страхи, фобии, тревога, истерия).

В терминальной стадии заболевания больной практически не спит. Он находится в полубессознательном состоянии. Утрачивает профессиональные и бытовые навыки. Смерть наступает в течение 8 мес-1,5 лет.

Фатальной бессонницей болею члены одной семьи. Таких известно в мире около 40. Ген передается по наследству половине потомков. Средний возраст наступления болезни – 50 лет. Лечения патологии не разработано.

Куру

Впервые болезнь была обнаружена в высокогорных районах Новой Гвиней. Жители племени Форе после смерти предков выполняли ритуал – поедали останки своего почившего родственника. Эпидемия и массовая гибель членов племени от неизвестной болезни заставила их обратиться за помощью к цивилизации.

Прионные болезни

Венгерский врач Гайдушек по прибытии в Гвинею описал странную клиническую картину заболевших. Больные тряслись, совершали кивательные движения головой и натянуто улыбались. Репортеры быстро окрестили заболевание «смеющаяся смерть». И вправду, после острого периода больной погибал через 9-12 месяцев. Особенно подвержены заболеванию были женщины и дети.

Гайдушек доказал инфекционную природу Куру и также сравнил патологоанатомические образцы с другим заболеванием – губчатой энцефалопатией овец. Позже была установлена прионное происхождение патологии.

Хроническая прогрессирующая спонгиозная энцефалопатия детского возраст (болезнь Альпера)

Преимущественно поражает детей в возрасте младше 18 лет. Кроме проблем нервной системы, появляются признаки печеночной недостаточности. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу. При этом патологический ген не сцеплен с полом. Он должен быть передан потомкам от матери и от отца.

Основные симптомы заболевания: нарушение зрения, эпиприступы, появление инсультоподобных состояний. Доминируют повреждения печени, которые и приводят пациента к смерти. Вначале развивается гепатит, который быстро трансформируется в цирроз. За 12 месяцев наступает летальный исход.

Диагностика

Прижизненная диагностика прионных болезней затруднена. Белки атакуют организм без иммунного ответа, поэтому нельзя использовать серологические методы. Для семейных форм болезни эффективен генетический анализ.

Но многие прионные болезни носят спорадический характер. И в этом случае у ученых возникают серьезные проблемы. Диагноз устанавливается на основании результатов клиники и анализов. На поздних стадиях характерные изменения происходят на нейровизуализационной картинке головного мозга.

Симптомы

Все прионные болезни имеют одну схему развития. Все начинается с длительного инкубационного периода. Средние цифры – от 1 до 30 лет. С появлением первых симптомов болезнь неуклонно прогрессирует.

Нет эпизодов ремиссии или обострения. Каждый новый день приносит только ухудшение. В исходе заболевание заканчивается смертью. Сроки жизни пациента варьируют от нескольких месяцев до десятка лет. Однако, летальный исход неизбежен.

Каждый синдром имеет свою неповторимую клиническую картину. Что общего у многих прионных инфекций?

  • Формирование «опустошающей» деменции, когда не просто теряется память, а происходит распад личности;
  • Атаксия различного генеза;
  • Психические нарушения (страхи, фобии, тревога, панические атаки);
  • Быстрая утрата профессиональных навыков и способности к бытовому обслуживанию.

Лабораторная диагностика

Семейные формы болезни Крейцфельтда-Якоба можно определить по генетическому анализу. В 15% случаев это заболевание носит именно семейный характер. На это указывают случаи болезни у близких родственников. Гены, ответственные за заболевание, расположены в 20 хромосоме. Там же локализованы патологические аллели при синдроме Герстмана, спонгиоформной энцефалопатии и фатальной инсомнии. Для исследования обычно берут кровь.

Прионные болезни

К лабораторным методам относят исследование спинномозговой жидкости при КБЯ. В ней обнаруживается специфический белок-индикатор прионных болезней. Также применяют патологоанатомические материалы, которые позволяют уточнить диагноз после смерти больного. В этом случае электронная микроскопия и гистохимические методики позволяют дифференцировать наличие прионных «бляшек» в тканях.

Новое слово в науке — RT-QuIC-тестирование спинномозговой жидкости и/или материалов назальной щеточной биопсии. Его точность достигает 100% при диагностике спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба. К сожалению, они еще не полностью проверены и не рекомендованы такими организациями, как ВОЗ.

Важно! Тиофлавин T – это краситель, который используется для детекции прионов. Одним из его свойств является способность специфически связываться с амилоидными фибриллами. После этого его квантовый выход возрастает в 1000 раз. Это успешно используется в тест-системах. Однако, для проведения теста необходима нервная ткань.

Лечение

Прионные болезни всегда заканчиваются летально. Доктора могут облегчить симптомы заболевания, незначительно продлить длительность жизни. Однако, за три десятилетия изучения прионов никто из заболевших не выжил.

Прионные болезни

Как продлить жизнь?

В современном мире не разработаны методы лечения нейродегенеративных заболеваний. Восстановить работу погибших нейронов невозможно. Но ученые проводят опыты по усилению пластичности мозга.

И помогает им в этом белок, который участвует в восстановлении центральной нервной системы после зимней спячки у животных. Показано, что его введение в организм мышей с моделью болезни Альцгеймера и прионным заболеванием, позволяет им восстанавливать функцию мозга.

Таблетки

Некоторую активность в отношении прионов показали антибиотики группы тетрациклинов. Тетрациклин и Доксициклин использовали для обработки зараженного «коровьим бешенством» мяса. После введения этого препарата хомякам, часть животных не заболела, а часть имела более длительный инкубационный период.

Препараты этой группы тестируются для лечения больных с заболеванием Крейцфельдта-Якоба. Они позволят увеличить продолжительность жизни. Однако, прием лекарств никого не избавит от БКЯ. Проводятся опыты и с другими лекарственными средствами (например, амфотерицин В).

Прионные болезни открыли в конце 20 века. У ученых было слишком мало времени для разработки лечения и адекватной профилактики. Дальнейшее изучение патологии может помочь приоткрыть тайну других нейродегенеративных заболеваний.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector